Rationale Ansätze zur Eindämmungsimplementierung für die Verarbeitung pharmazeutischer Wirkstoffe: Teil 2

Vortrag gehalten beim Reed Exhibitions Interphex 2000 Workshop WS-15, 22. März 2000

Von Nick Phillips und Terry FayLockwood Greene Engineers

Teil zwei eines dreiteiligen Artikels (klicken Sie hier für Teil 1)

InhaltsverzeichnisProbenahmeZentrales WiegenRezepturBeladung des ReaktorsFräsen

Probenahme Der Probenahmebereich sollte aus mehreren Räumen bestehen, die von einer Luftschleuse aus durch verriegelte Türen zugänglich sind. Diese Türen können nicht geöffnet werden, wenn eine Außentür geöffnet wird oder wenn eine der Probenraumtüren geöffnet ist.

Proben von nicht aktiven Inhaltsstoffen, mit Probenbeuteln versandte Wirkstoffbehälter und Verpackungsmaterialien werden in Probenahmeräume gebracht, die mit Laminar-Flow-Kabinen ausgestattet sind. Wirkstoffe, die mit Probenbeuteln im Behälter geliefert werden, müssen unter kontrollierten Bedingungen geöffnet werden, um sicherzustellen, dass bei einer Beschädigung der Innenauskleidung nur eine minimale Exposition erfolgt. In einigen Fällen, beispielsweise bei Wirkstoffen der Kategorien 3 und 4, die nicht mit Probenbeuteln geliefert werden, ist eine direkte Probenahme erforderlich.

Die Probenahme hochwirksamer Wirkstoffe sollte in einem Raum erfolgen, der mit speziell entwickelten Probenahmeisolatoren ausgestattet ist, typischerweise einer Isolationseinheit mit drei Kammern, die in der Lage ist, den OEL auf unter 1 µg/m3 zu halten. Der Bediener stellt ein Fass mit Material in die erste Kammer (C1) und schließt die Öffnung. Mithilfe einer Handschuhbox öffnet der Bediener den Anschluss von C1 zur zweiten Kammer (C2) und das Fass wird in die zweite Kammer befördert. Der Bediener schließt die Öffnung und entfernt den Deckel des Fasses. Wenn die inneren doppelten Polyauskleidungen beschädigt sind, schließt der Bediener das Fass, reinigt die Außenseite des Fasses manuell und das Fass wird über C2 entfernt und entweder wird das Fass an den Lieferanten zurückgegeben oder es wird ein Doppelverpackungsverfahren angewendet. C2 wird automatisch CIP sein. Wenn die Auskleidung intakt ist, drückt der Bediener einen Knopf, der das Fass anhebt und es mit einer Dichtung am Boden der dritten Kammer (C3) abdichtet. An der Unterseite von C3 befindet sich eine Abdeckung, die beim Öffnen den Zugang zu den Polylinern ermöglicht. Der erste Liner wird geöffnet und um einen Flansch im Boden von C3 gewickelt, dann wird der zweite Liner geöffnet und die Probe manuell entnommen und in einen verschlossenen Behälter gegeben. Der Vorgang ist umgekehrt und C3 wird automatisch vor Ort gereinigt (CIP).

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Zentrale Wiege- und Ausgabebetriebe bestehen in der Regel aus mehreren Räumen. Einige der Räume können mit Handschuhbox-Isolatoren ausgestattet werden, um die Exposition der Mitarbeiter gegenüber Wirkstoffen der Kategorien 3 und 4 zu verhindern. Es sind mehrere Räume erforderlich, um sicherzustellen, dass ein Raum immer verfügbar ist, während der andere CIP-fähig ist.

Die anderen Räume sollten mit Laminar-Flow-Kabinen und Sack- und Fassentleerstationen für die Handhabung von Schüttgütern ausgestattet sein (siehe Bild oben, bereitgestellt von Extract Technology (ET). Diese Räume können für die Handhabung von Intermediate Bulk Containern (IBC) eingerichtet werden, die verwendet werden zum Beladen von Geräten wie Wirbelschicht-Granulator-Trocknern, Mikrowellen-Trocknern oder Reaktoren.

Wiegen von Schüttgütern – Rohmaterialien in großen Mengen wie Stärke und Laktose können in die oberen Ausgaberäume für Schüttgüter geliefert werden, die eine Sackentleerungsstation mit Staubabsaugung und Sackverdichter sowie einen Palettenlift zum Heben von Säcken mit Material auf die ergonomisch richtige Höhe enthalten für den Bediener, ein tragbarer Fassumrichter, der Behälter unterschiedlicher Höhe und unterschiedlichen Durchmessers handhaben kann, und eine Laminar-Flow-Kabine. Die Laminar-Flow-Kabine (siehe Zeichnung rechts von ET) kann mit Boden-, Tisch- und Analysewaagen zum Wiegen von Mindermengen vor der Abgabe in die Entleerungsstation sowie mit einem Sieb für Materialien ausgestattet werden, die vor dem Wiegen gesiebt werden müssen. Die Sackentleerstation kann einen Entladetrichter umfassen, der auf Wägezellen montiert ist, um sicherzustellen, dass jedes Material richtig gewogen wird, bevor es mit den anderen Zutaten, die sich bereits im IBC befinden, vermischt wird.

Ein Bediener stellt einen sauberen IBC in die Ladestation auf der unteren Ebene und das Material wird dann aus dem Fülltrichter entnommen. Die Verbindungen zum IBC werden über ein Standard-Absperrventil oder, wenn der Behälter wirksame Materialien enthält, über ein Split Butterfly Valve (SBV) (auch bekannt als High Containment Transfer Coupling (HCTC)) hergestellt. Wenn das Ventil Kontakt hat, kann es automatisch verriegelt und geöffnet werden. Das von oben abgegebene Material gelangt durch das Sieb und das SBV in den IBC. SBVs werden von PSL/SerckAudco, Buck und Glatt hergestellt. Matcon stellt ein „Kegelventil“ her und Totes stellt ein Spulenstück her, bei denen es sich um andere Arten von geschlossenen Kupplungen handelt.

Zugabe von Wirkstoffen – Im Wiegebereich befinden sich alle Wirkstoffe in ihrem höchsten Konzentrationszustand. Daher muss die Zugabe dieser Inhaltsstoffe, insbesondere derjenigen mit einem OEL von < 5 µg/m3, mithilfe von Isolationstechnologie erfolgen. Um die Verwendung von PSA in dieser Umgebung auszuschließen, sollten Materialien in Handschuhbox-Isolatoren abgegeben werden (siehe Bild links, bereitgestellt von Powder Systems Limited (PSL)). Ein Handschuhfach für eine Apotheke/Unterabteilung sollte so gestaltet sein, dass alle Anschlüsse zum Zuführen von Rohstoffen, zur Probenahme und zum Entladen von Produkten auf ein Minimum reduziert und gereinigt werden können, um das Kontaminationsrisiko zu verringern.

Unter dem Isolator wird ein IBC platziert. Ein versiegeltes Fass mit Wirkstoff wird in den Fasslift gestellt. Das System hebt das Fass in eine Kammer, die dann vom Außenraum abgedichtet ist. Mithilfe eines Handschuhfachs öffnet der Bediener das Fass und gibt das Material in einen auf Wägezellen montierten Fülltrichter ab. Nach Abschluss der Wägung wird das Fass wieder verschlossen. Wenn das Fass aus Metall oder Kunststoff besteht, wird die Außenfläche sprühgewaschen und trockengeblasen, das Fass wird entfernt und das System wird einer CIP-Reinigung unterzogen. Wenn dennoch die Verwendung von Faserfässern erforderlich ist, kommt ein Bag-out-Verfahren zum Einsatz, bei dem das Fass in einen Plastikbeutel gelegt und zur Wiederverwendung oder Entsorgung verschlossen wird. Der IBC wird automatisch abgeklemmt und ein Staubabscheider sorgt dafür, dass nur minimales Material an der Ventilschnittstelle in die Luft gelangt. Der Isolator wird dann CIP sein.

Wenn die benötigte Menge gering ist, wird das Material in einen Transferbehälter (TC) auf einer Tischwaage im Handschuhfach eingewogen. Der TC ist für Mengen < 10 kg einsetzbar und verfügt über einen SBV. Die Kabine wird oben mit einem Handschuhfachisolator und unten mit einem zweiten GBI ausgestattet (siehe Zeichnung oben von ET). Abhängig davon, wie das Material empfangen wird, können unterschiedliche Arten der Materialhandhabung durchgeführt werden. Das GBI wird mit einem RTP für den Empfang von Beta-Beuteln und -Flaschen ausgestattet. Es verfügt außerdem über eine Ein- und Aussacköffnung für getrommeltes und verpacktes Material, die mit einem Fasskipper ausgestattet werden kann. Auch Abfälle und Proben werden im Wurst- oder Durchlaufbeutelverfahren entnommen. Mit Hilfe eines an der Wand des Kunststoffbehälters angebrachten Rüttlers kann das Material in den Behälter gebracht und manuell eingefüllt werden.

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Formulierung: Das abgewogene Material in den IBCs zur Beschickung der Prozessausrüstung wird in den dafür vorgesehenen Behälter-Entleerungsraum transportiert. Sobald der Bediener den Raum auf der Behälterentleerungsstation platziert, verlässt er den Raum. Die Behälter sollten mit SBV (siehe Abbildung rechts, geliefert von PSL) für die Bodenentleerung ausgestattet sein. Das SBV wird verriegelt und dann automatisch geöffnet. Wenn das Aufladen der Ausrüstung abgeschlossen ist, schließt sich das Ventil, das SBV wird entriegelt und das Trennventil des Behälters wird angehoben. Ein Staubsammler rund um die Schnittstelle sorgt dafür, dass die Raumbelastung auf ein Minimum beschränkt wird.

Der Bediener im Kontrollraum kann den Prozess überwachen, indem er über einen Probenahmeanschluss Material aus dem Reaktor entnimmt. Proben von Verbindungen, die aus dem Reaktor entnommen werden, können mit einem Probenahmeadapter über das SBV oder einen AlphaBeta-Anschluss in einer Handschuhbox entnommen werden. Mithilfe eines SBV-Systems öffnet der Bediener das GBI und platziert die Probenahmeeinheit auf der Dockingstation. Der GBI wird geschlossen und das Ventil angedockt, verriegelt und geöffnet. Der Bediener führt dann den Probenentnahmestab durch das Ventil ein und saugt eine Probe in den Beutel (siehe Zeichnung links von PSL). Das Ventil wird geschlossen und das Gerät abgedockt. Anschließend reinigt der Bediener die Außenflächen und verpackt das Gerät zum Testen.

Wenn der Prozesszyklus abgeschlossen ist, wird die Charge entladen und direkt in einen IBC geleitet.

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ReaktorbeladungPBECL-4 – Für kleine Operationen kann der TC zum Reaktor gebracht werden, der über eine Laminar-Flow-Beladungskabine mit an der Vorderseite montierter Glove-Port-Frontplatte verfügt (siehe Zeichnung rechts von ET). Die Kabinen könnten tragbar oder fest an jedem Reaktor montiert sein. Der Bediener öffnet die Zugangsklappe zur Kabine, platziert den TC auf der Dockingstation und verbindet die Slave-Hälfte des Ventils mit der Master-Hälfte am Reaktor. Anschließend schließt der Bediener die Kabine und verriegelt und öffnet das Ventil mithilfe der Handschuhöffnungen manuell. Das SBV sorgt für die primäre Eindämmung und die Handschuhbox für die sekundäre Eindämmung.

Wenn die Flasche leer ist, wird der Vorgang umgekehrt und ein Reinigungsschritt hinzugefügt. Das SBV wird bis zu 5 µg/m3 enthalten; Der Grund dafür ist die Passfläche der beiden Ventilhälften. Dies ist der Hauptkontaminationspunkt. Deshalb muss diese Oberfläche vor dem Entfernen der Flasche gereinigt werden. Da die Innenfläche des Handschuhfachs gereinigt werden muss, können beide Vorgänge vom Bediener mit einem Sprühstab durchgeführt werden. Das Waschwasser wird zu einer Sammelstelle abgeleitet. Um die Oberflächen zu trocknen, wird der Lüfter der Box auf eine höhere Drehzahl hochgedreht, anschließend wird die Flasche entnommen.

PBECL-3 – Diese und niedrigere Werte können durch TC mit SBVs und Laminar-Flow-Kabinen erreicht werden, ohne dass Handschuhanschlüsse erforderlich sind. Der Bediener bringt den TC zum Reaktor, der über eine Laminar-Flow-Ladekabine verfügt. Die Kabinen wären tragbar oder fest an jedem Reaktor montiert. Der Bediener platziert den TC auf der Dockingstation und verbindet die Slave-Hälfte des Ventils mit der Master-Hälfte am Reaktor. Das Ventil wird manuell verriegelt und geöffnet. Das SBV sorgt für die primäre Eindämmung und die Laminar-Flow-Kabine für die sekundäre Eindämmung.

Neben geschlossenen Reaktionssystemen werden auch Filtertrockner von PSL, Rosemund und Cogeim hergestellt. PSL liefert zwei speziell entwickelte High-Containment-Modelle. Einer verfügt über einen geteilten Butterfly-Austrag, eine Probenahme und ein Schauglas auf der Filterkuchenseite sowie einen internen CIP-Kreislauf. Die andere kombiniert eine Handschuhbox und einen Wurstbeutel oder RTP für den Zugang zum Kuchen für höhere Eindämmungsgrade (siehe Bild links, bereitgestellt von PSL).

Fließbett-Granulator-Trockner werden jetzt von Glatt und Aeromatic für die geschlossene Beladung und Entladung ihrer Einheiten hergestellt. Eine Korbzentrifuge mit einem geschlosseneren Kuchenaustragssystem wird von Heinkel oder Ferrum bereitgestellt.

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Mahlen: Mahlen ist erforderlich, um eine Materialcharge mit einer gleichmäßigeren Partikelgröße zu erzeugen. Es gibt vier typische Mühlentypen; Frewit Turboseive, Fitzpatrick Mill, Stokes Oscillator und Quadro Comil. Der Bediener bewegt einen Behälter mit Material über der Mühle in Position und das SBV-Auslassventil wird mit der Mühle verbunden. Unterhalb der Mühle wird ein sauberer IBC auf der Hebeplattform platziert, um ihn mit dem SBV an der Auslassöffnung der Mühle zu verbinden. Das Mahlen erfolgt, indem das Material durch Schwerkraft in den sauberen Behälter gelangt.

Sweco und andere Hersteller von Sieben und Mühlen stellen mittlerweile geschlossene Systeme her, aber die Reinigung ist immer noch nicht vollständig gewährleistet. Da viele Mühlen nicht ausreichend eingedämmt werden können und auch nicht CIP-fähig sind, benötigen die Bediener bei diesem Vorgang, insbesondere während der Reinigung, PSA.

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Ende von Teil 2. Klicken Sie hier, um Teil 3 zu lesen.

Für weitere Informationen: Nick Phillips ([email protected]) oder Terry Fay ([email protected]), Lockwood Greene, The Tower, 270 Davidson Ave., Somerset, NJ 08873-4140. Tel.: 732-560-5700.

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